Indications thérapeutiques＋
PARACETAMOL/CAFEINE/CODEINE BIOGARAN est indiqué chez les patients âgés de plus de 18 ans pour le traitement des douleurs aiguës d'intensité modérée qui ne peuvent pas être soulagées par d'autres antalgiques comme le paracétamol ou l'ibuproféne (seul).
Contre-indications＋
· Enfant de moins de 12 ans. · Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients . Liées au paracétamol : · Hypersensibilité au paracétamol · Insuffisance hépatocellulaire sévère. Liées à la codéine : · Hypersensibilité à la codéine · Chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires, quel que soit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de la codéine sur les centres respiratoires. · Au cours de l'allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement ). · Chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ou adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, en raison de l'augmentation du risque d'évènement indésirable grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). · Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6 ultra-rapides (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). · Traitement concomitant par l'oxybate de sodium (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions )
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi＋
Mises en garde spéciale Pour éviter un risque de surdosage : · vérifier l'absence de codéine et de paracétamol dans la composition d'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription. · respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Dépendance, abus et mésusage : PARACETAMOL/CAFEINE/CODEINE BIOGARAN contient de la codéine, dont l'utilisation régulière ou prolongée peut entrainer une dépendance psychologique et physique, même à des doses thérapeutiques. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'abus et/ou de dépendance (notamment aux médicaments et à l'alcool) ou de maladie mentale (par ex. dépression majeure). Tout abus ou mésusage peut entraîner un surdosage et/ou le décès (voir rubrique Surdosage ). Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pas à l'association codéine paracétamol. Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant, l'administration de codéine nécessite impérativement une prescription médicale. La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant la prise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendance excessive ou anormale à la somnolence. Précautions d'emploi Sujet âgé : diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement en fonction de la tolérance et des besoins (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Liées au paracétamol Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de : · poids · insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, · insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 30 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques ), · alcoolisme chronique, · malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique), · déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). En cas de découverte d'une hépatite virale aiguë, il convient d'arrêter le traitement. Des cas d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE) due à une acidose pyroglutamique ont été rapportés chez les patients atteints d'une maladie grave telle qu'une insuffisance rénale sévère et un sepsis, ou chez les patients souffrant de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique) qui ont été traités par du paracétamol à une dose thérapeutique pendant une période prolongée ou par une association de paracétamol et de flucloxacilline. En cas de suspicion d'AMTAE due à une acidose pyroglutamique, il est recommandé d'arrêter immédiatement le paracétamol et d'effectuer une surveillance étroite. La mesure de la 5-oxoproline urinaire peut être utile pour identifier l'acidose pyroglutamique comme cause sous-jacente de l'AMTAE chez les patients présentant de multiples facteurs de risque. Liées à la codéine L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raison de la présence de codéine. En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenter l'importance de cette hypertension. En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration. Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi. Métabolisme CYP2D6 : La codéine est métabolisée en morphine par l'enzyme hépatique CYP2D6, son métabolite actif. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pas obtenu. Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut présenter ce déficit. Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment la codéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans le sérum est plus élevé qu'attendu. Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals. Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci-dessous : Population Prévalence (%) Africains/Ethiopiens 29% Afro-Américains 3,4% à 6,5% Asiatiques 1,2% à 2% Caucasiens 3,6% à 6,5% Grecs 6,0% Hongrois 1,9% Européens du nord 1% à 2% Utilisation en post-opératoire chez les enfants Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utilisée en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique Contre-indications ). Tous ces enfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant des éléments permettaient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine. Enfants présentant une fonction respiratoire altérée La codéine n'est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité de la morphine.
Effets indésirables＋
Les effets indésirables sont classés par système-organe. Leurs fréquences sont définies de la façon suivante : Très fréquent (= 1/10) Fréquent (= 1/100, Peu fréquent (= 1/1 000, Rare (= 1/10 000, Très rare ( Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) LIES AU PARACETAMOL Affections hématologiques et du système lymphatique Très rares : thrombopénie, leucopénie et neutropénie Affections du système immunitaire Rares : réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, oedème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée : acidose métabolique à trou anionique élevé. Description des effets indésirables sélectionnés Acidose métabolique à trou anionique élevé Des cas d'acidose métabolique à trou anionique élevé due à une acidose pyroglutamique ont été observés chez des patients présentant des facteurs de risque et prenant du paracétamol (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Une acidose pyroglutamique peut survenir chez ces patients en raison des faibles taux de glutathion. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rares : réactions cutanées sévères. LIES A LA CODEINE Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire et rash). Affections du système nerveux Fréquence indéterminée : somnolence, états vertigineux. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence indéterminée : bronchospasme, dépression respiratoire (voir rubrique Contre-indications ). Affections gastro-intestinales Fréquence indéterminée : constipation, nausées, vomissements. Affections hépatobiliaires Fréquence indéterminée : syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés. Affections psychiatriques Fréquence indéterminée : abus. L'utilisation prolongée entraine un risque de dépendance médicamenteuse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et chez le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement ). LIES A LA CAFEINE Possibilité d'excitation, d'insomnie, de palpitations. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Recommandations médecins＋
INTERACTIONS AVEC LES EXAMENS PARACLINIQUES : La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées. La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique . NOUVEAU-NE DE MERE TRAITEE : En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphino -mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse)
Recommandations patients＋
Ce médicament contient du paracétamol, de la codéine et de la caféine. D'autres médicaments en contiennent. Ne pas les associer afin de ne pas dépasser les doses maximales recommandées. DEMANDER l'avis d'un médecin si la douleur n'est pas soulagée après 3 jours. ARRETER IMMEDIATEMENT LE TRAITEMENT et AVERTIR LE MEDECIN en cas d'éruption ou de rougeur cutanée ou de réaction allergique pouvant se manifester par un brusque gonflement du visage et du cou ou par un malaise brutal avec chute de la pression artérielle. PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de respiration lente ou superficielle, confusion, somnolence, rétrécissement de la pupille, constipation, manque d'appétit. CONSULTER LE MEDECIN en cas de saignements de nez ou des gencives. PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence). EVITER la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.
Fertilité, grossesse et allaitement＋
Grossesse L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse, si besoin, quel que soit le terme, à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte et le moins fréquemment possible. Son utilisation chronique doit être évitée. En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse). Lié au paracétamol : Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l'absence de toute malformation ou de toute toxicité foetal/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utéro produisent des résultats non concluants. Lié à la codéine : En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif. Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Allaitement Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications ). Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel. La conduite à tenir au cours de l'allaitement est conditionnée par la présence de codéine. A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actif peuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et il est peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfant allaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide, une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présente dans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvent entrainer des symptômes de toxicité opioïde chez l'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressions respiratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals. Fertilité Lié au paracétamol : En raison du mécanisme d'action potentiel sur les cyclo-oxygénase et la synthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilité chez la femme, par un effet sur l'ovulation réversible à l'arrêt du traitement. Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étude chez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue. Lié à la codéine : Il n'y a pas de données chez l'animal concernant la fertilité mâle et femelle.
Interactions avec d'autres médicaments＋
LIES AU PARACETAMOL Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Antivitamines K Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours. Contrôle plus fréquent de I'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt. + Flucloxacilline Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé due à une acidose pyroglutamique, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Interactions avec les examens paracliniques La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydaseperoxydase en cas de concentrations anormalement élevées. La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique. LIEES A LA CODEINE Association contre-indiquée + Oxybate de sodium Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. Associations déconseillées + Alcool Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la codéine. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool. + Agonistes-antagonistes morphiniques : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine. Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage. + Morphiniques antagonistes partiels Risque de diminution de l'effet antalgique. Associations à prendre en compte + Barbituriques, benzodiazépines, autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution) Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage. + Autres dépresseurs du SNC : antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, clonidine et apparentés, hypnotiques, neuroleptiques, anxiolytiques. Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. LIEES A LA CAFEINE Associations déconseillées + Enoxacine Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, pouvant entraîner excitations et hallucinations, par diminution de son métabolisme hépatique. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Dipyridamole Avec le dipyridamole par voie injectable : réduction de l'effet vasodilatateur du dipyridamole par la caféine. Interrompre un traitement à base de caféine au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole et éviter la consommation de café, thé, chocolat ou cola dans les 24 heures qui précèdent le test. + Stiripentol Augmentation possible des concentrations plasmatiques de la caféine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de caféine. Associations à prendre en compte + Ciprofloxacine Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution de son métabolisme hépatique. + Lithium En cas d'arrêt brutal de la consommation de café ou de médicaments contenant de la caféine, risque d'augmentation de la lithémie. + Méxilétine Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par inhibition de son métabolisme hépatique par la méxilétine. + Norfloxacine Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution du métabolisme hépatique de la caféine.
Posologie et mode d'administration＋
Cette présentation est réservée à l'adulte à partir de 18 ans. Posologie La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur ; la plus faible dose efficace doit généralement être utilisée, pour la durée la plus courte possible. Cette dose peut être prise jusqu'à 4 fois par jour en respectant un intervalle de 6 heures entre chaque prise. La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleur n'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avis d'un médecin. Adultes 1 gélule, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures, ou éventuellement 2 gélules en cas de douleur intense sans dépasser 6 gélules par jour . Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 6 gélules par jour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, cette posologie peut être augmentée jusqu'à 8 gélules par jour (posologie maximale) . Toutefois, la dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas dépasser 4 g par jour ; la dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas dépasser 240 mg. Population pédiatrique Enfants âgés de moins de 12 ans La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ans à cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable et non prédictive de la codéine en morphine. (Voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Enfants âgés de moins de 18 ans PARACETAMOL/CAFEINE/CODEINE BIOGARAN n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans. Populations particulières Sujet âgé La posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins. Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d'accumulation de codéine et de paracétamol. En conséquence : · l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures , · une réduction de la dose doit être envisagée. Autres La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/j) dans les situations suivantes : · adultes de moins de 50 kg, · insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, · alcoolisme chronique, · malnutrition chronique, · déshydratation. Doses maximales recommandées Attention : prendre en compte l'ensemble des médicaments pour éviter un surdosage, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). La dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas excéder 240 mg. La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder 4 g par jour chez l'adulte de plus de 50 kg (voir rubrique Surdosage ). Fréquence d'administration Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur : · chez l'adulte, elles doivent être espacées d'au moins 6 heures. Mode d'administration Voie orale. Les gélules sont à avaler telles quelles avec un verre d'eau.
Durée et précautions particulières de conservation＋
Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Incompatibilités＋
Sans objet.
Surdosage＋
SURDOSAGE AU PARACETAMOL Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants , chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle. Symptômes Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures. Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort. Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion. Conduite d'urgence · Arrêter le traitement. · Transfert immédiat en milieu hospitalier. · Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol. · Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique. · Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure. · Traitement symptomatique. SURDOSAGE EN CODEINE Signes chez l'adulte : Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissement respiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, oedème pulmonaire (plus rare). Signes chez l'enfant (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique) : Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminolibération : "bouffissure du visage", éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire. Conduite d'urgence : · Arrêter le traitement. · Assistance respiratoire. · Administration de naloxone.
Propriétés pharmacodynamiques＋
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, code ATC : N02BE51 . Association de trois principes actifs : · paracétamol : antalgique, antipyrétique. Le paracétamol a un mécanisme d'action central et périphérique. · codéine phosphate hémihydraté : antalgique opioïde central. · caféine : stimulant central. L'association de paracétamol et de phosphate de codéine possède une activité antalgique significativement supérieure à celle de ses composants pris isolément, avec un effet plus prolongé dans le temps. Codéine La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce son effet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes µ bien que son affinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à sa conversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu'elle est associée à d'autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dans le traitement des douleurs nociceptives.
Propriétés pharmacocinétiques＋
Le paracétamol, la codéine et ses sels, et la caféine ont une absorption et une cinétique superposables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés. PARACETAMOL Absorption L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion. Distribution Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. Biotransformation Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée. Élimination L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures. Variations physiopathologiques Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée. Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée. CODEINE Après ingestion orale, la codéine est bien absorbée et sa biodisponibilité relative par rapport à la voie intramusculaire est de 40- 70 %. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 1 heure puis diminuent avec une demi-vie de 2 à 4 heures. La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine et la norcodéine. L'élimination de la codéine et de ses métabolites se produit quasi-intégralement par voie rénale (85 - 90 %), essentiellement sous forme de conjugués glucuroniques ; l'élimination est considérée comme complète au bout de 48 heures. Les pourcentages de la dose administrée (produit libre + conjugué) retrouvés dans les urines sont les suivants : environ 10 % sous forme de morphine, 10 % de norcodéine, 50 - 70 % de codéine. Près de 25 à 30 % de la codéine administrée se lie aux protéines plasmatiques. CAFEINE Elle est rapidement et complétement absorbée ; ses concentrations plasmatiques maximales, sont en général atteintes en moins d'une heure après injection. Elle est principalement métabolisée par le foie, son élimination s'effectue en grande partie par voie urinaire.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules＋
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence de codéine.
Données de sécurité préclinique＋
Aucune étude animale n'est disponible concernant l'association de paracétamol et de codéine. Lié au paracétamol : Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée, de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques. Aucune étude conventionnelle s'appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n'est disponible. A forte dose, des effets sur le rein, la fertilité et des malformations ont été observés chez l'animal ; à des doses hépatotoxiques, un potentiel cancérogène a été mis en évidence. Lié à la codéine : Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée, de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques. A dose maternotoxique, une toxicité foetale a été observée chez l'animal. Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.
Précautions particulières d'élimination et de manipulation＋
Pas d'exigences particulières.
Conditions de prescription et de délivrance＋
Liste I. Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999. Prescription limitée à 12 semaines.
Forme pharmaceutique＋
Gélule. Ce médicament se présente sous forme d'une gélule de taille n°0 avec une coiffe de couleur bleue opaque et un corps de couleur rouge opaque.
Nature et contenu de l'emballage extérieur＋
6, 10, 12 ou 18 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Composition qualitative et quantitative＋
Paracétamol .............................................................................................................................400,00 mg Caféine anhydre.........................................................................................................................50,00 mg Phosphate de codéine hémihydraté...........................................................................................20,00 mg Pour une gélule. Excipient à effet notoire : ce médicament contient 60 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients .
Liste des excipients＋
Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, bleu patenté V, dioxyde de titane (E171), rouge allura AC (E129), jaune de quinoléine.
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