Indications thérapeutiques＋
XONVEA est indiqué chez l'adulte dans le traitement symptomatique des nausées et vomissements de la grossesse qui ne répondent pas au traitement classique. Restrictions concernant l'utilisation : l'association doxylamine/pyridoxine n'a pas été étudiée dans le cas de l'hyperémèse gravidique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ).
Contre-indications＋
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), car les effets indésirables de XONVEA sur le système nerveux central sont accentués et prolongés. Utilisation concomitante d'inhibiteurs des isoenzymes du CYP450. Porphyrie.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi＋
Ce médicament peut provoquer une somnolence en raison des propriétés anticholinergiques du hydrogénosuccinate de doxylamine, un antihistaminique (voir rubrique Effets indésirables ). L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée si une femme utilise simultanément des dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris de l'alcool (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ). Ce médicament a des propriétés anticholinergiques et doit donc être utilisé avec prudence chez les patientes présentant : une augmentation de la pression intraoculaire, un glaucome à angle fermé, un ulcère gastro-duodénal sténosant, une obstruction pyloroduodénale et une occlusion vésicale-colique, car les effets anticholinergiques de ce médicament peuvent aggraver ces symptômes. Ce médicament doit également être utilisé avec prudence chez les patientes souffrant d'asthme ou d'autres troubles respiratoires, tels que la bronchite chronique et l'emphysème pulmonaire. Il a été démontré que les antihistaminiques réduisent le volume des sécrétions bronchiques et augmentent leur viscosité, rendant ainsi l'expectoration bronchique plus difficile. Cela peut entraîner une obstruction respiratoire, ce qui pourrait aggraver ces conditions. En tant que tel, des précautions doivent être prises chez ces patientes. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Aucune donnée n'est disponible. Cependant, le métabolisme de la doxylamine et de la pyridoxine peut théoriquement être réduit en présence d'une insuffisance hépatique. En outre, il pourrait y avoir une accumulation théorique de métabolites en présence d'une insuffisance rénale. Ce médicament contient du chlorhydrate de pyridoxine, un analogue de la vitamine B6. Par conséquent, des apports supplémentaires provenant de l'alimentation et des compléments alimentaires contenant de la vitamine B6 doivent être évalués. Il existe des preuves limitées en cas d'hyperémèse gravidique pour l'association doxylamine/ pyridoxine. Ces patientes doivent être traitées par un spécialiste. Un traitement précoce des symptômes liés aux nausées matinales de la grossesse, est recommandé pour éviter la progression vers l'hyperémèse gravidique. Il convient d'être prudent chez les patientes atteintes d'hyperémèse gravidique car cette association n'a pas été étudiée dans ces cas (voir rubrique Indications thérapeutiques ). Réactions de photosensibilité : bien qu'elles ne soient pas observées avec la doxylamine, une sensibilité accrue de la peau au soleil, avec photodermatite, a été observée avec certains antihistaminiques ; ainsi, l'exposition au soleil doit être évité pendant le traitement. Médicaments ototoxiques : les antihistaminiques sédatifs de la classe des éthanolamines, comme la doxylamine, pourraient masquer les signes avant-coureurs des dommages causés par les médicaments ototoxiques tels que les aminosides antibactériens, le carboplatine, le cisplatine, la chloroquine et l'érythromycine, entre autres. Des précautions doivent être prises chez les patientes épileptiques car les antihistaminiques ont parfois été associés à des réactions d'hyperexcitabilité paradoxale, même à des doses thérapeutiques. En raison de la diminution de la transpiration causée par les effets anticholinergiques, les antihistaminiques peuvent aggraver les symptômes de déshydratation et de coup de chaleur. Des précautions particulières doivent être adoptées chez les patientes présentant un syndrome du QT long, car plusieurs antihistaminiques peuvent allonger l'intervalle QT mentionné, bien que cet effet n'ait pas été observé spécifiquement avec la doxylamine à dose thérapeutique. Hypokaliémie ou autres troubles électrolytiques. Le risque d'abus et de toxicomanie de la doxylamine est faible. La survenue de signes évocateurs d'abus ou de dépendance doit être étroitement surveillée, en particulier chez les patientes ayant des antécédents de troubles liés à l'usage de drogues. Interférence avec les tests cutanés d'allergie Les antihistaminiques peuvent supprimer la réponse histaminique cutanée aux extraits allergéniques et doivent être arrêtés plusieurs jours avant le test cutané. Des tests de dépistage urinaire faussement positifs ont été rapportés pour la méthadone, les opiacés et le phosphate de phéncyclidine (PCP) avec l'utilisation de hydrogénosuccinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ). Ce médicament contient de la laque aluminique de rouge Allura (E129) qui peut provoquer des réactions allergiques. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement sans sodium.
Effets indésirables＋
Résumé du profil de sécurité Les informations sur les événements indésirables sont basées sur les essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation dans le monde entier. Il y a eu une vaste expérience clinique concernant l'utilisation de l'association XONVEA (hydrogéno-succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine). Dans un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo d'une durée de 15 jours, 261 femmes souffrant de nausées et de vomissements pendant la grossesse ont été incluses, dont 128 ont été traitées par placebo et 133 par hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine. L'âge gestationnel moyen au moment de l'inscription était de 9,3 semaines; l'intervalle de gestation était de 7 à 14 semaines. L'incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement était similaire pour les groupes de traitement et placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (≥ 5% et dépassant le taux sous placebo) était la somnolence. Liste tabulée des effets indésirables La liste suivante des effets indésirables est basée sur l'expérience post-commercialisation, avec ces médicaments et d'autres médicaments similaires contenant les mêmes substances actives. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organe selon la terminologie MedDRA et selon leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut pas être déterminée car ils sont dérivés de notifications spontanées. Par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée de « inconnue ». Classe de système d'organe Effet indésirable Fréquence Affections du système sanguin ou lymphatique Anémie hémolytique Rare Affections du système immunitaire Hypersensibilité Inconnue Affections psychiatriques Etat confus Peu fréquent Agitation Rare Anxiété, désorientation, insomnie, cauchemars Inconnue Affections du système nerveux Somnolence Très fréquent Vertiges Fréquent Tremblement, convulsion Rare Maux de tête, migraines, paresthésie, tremblements Inconnue Affections oculaires Diplopie, glaucome Peu fréquent Vision floue, troubles visuels Inconnue Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphène Peu fréquent Vertiges Inconnue Affections cardiaques Palpitations, tachycardie Inconnue Affections vasculaires Hypotension orthostatique Peu fréquent Affections gastro-intestinales Bouche sèche Fréquent Nausée, vomissement Peu fréquent Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, diarrhée Inconnue Affections de la peau et du tissu sous-cutané Réaction de photosensibilité Peu fréquent Hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, éruption maculo-papulaire Inconnue Affections du rein et des voies urinaires Dysurie, rétention urinaire Inconnue Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Fréquent Asthénie, œdème périphérique Peu fréquent Inconfort thoracique, irritabilité, malaise Inconnue Description de certains effets indésirables Une somnolence sévère peut survenir si ce médicament est pris avec des dépresseurs du SNC, y compris de l'alcool (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ). Les effets anticholinergiques de ce médicament peuvent être prolongés et intensifiés par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ). Les effets anticholinergiques indésirables possibles associés à l'utilisation des antihistaminiques en tant que classe comprennent en général : sécheresse de la bouche, du nez et de la gorge ; dysurie ; rétention urinaire ; vertiges, troubles visuels, vision floue, diplopie, acouphènes; labyrinthite aiguë ; insomnie ; tremblements, nervosité; irritabilité ; et la dyskinésie faciale. Une oppression thoracique, un épaississement des sécrétions bronchiques, une respiration sifflante, une congestion nasale, des sueurs, des frissons, des règles précoces, une psychose toxique, des maux de tête, des évanouissements et des paresthésies ont été observés. Dans de rares cas, une agranulocytose, une anémie hémolytique, une leucopénie, une thrombocytopénie et une pancytopénie ont été rapportées chez quelques patientes recevant certains antihistaminiques. Une augmentation de l'appétit et / ou une prise de poids sont également survenues chez les patientes recevant des antihistaminiques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.
Recommandations médecins＋
Interférence avec les tests cutanés d'allergie : Les antihistaminiques peuvent supprimer la réponse histaminique cutanée aux extraits allergéniques et doivent être arrêtés plusieurs jours avant le test cutané. Des tests de dépistage urinaire faussement positifs ont été rapportés pour la méthadone, les opiacés et le phosphate de phéncyclidine (PCP) avec l'utilisation de hydrogénosuccinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine.
Fertilité, grossesse et allaitement＋
Grossesse Ce médicament est destiné à être utilisé chez la femme enceinte. Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 grossesses) n'indique aucune toxicité malformative ni fœto/ néonatale du hydrogénosuccinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine. Allaitement Le poids moléculaire du hydrogénosuccinate de doxylamine est suffisamment bas pour que l'on puisse s'attendre à un passage dans le lait maternel. Une excitation, une irritabilité et une sédation ont été rapportées chez des nourrissons allaités probablement exposés au hydrogénosuccinate de doxylamine par le lait maternel. Les nourrissons souffrant d'apnée ou d'autres syndromes respiratoires peuvent être particulièrement vulnérables aux effets sédatifs de ce médicament, entraînant une aggravation de leur apnée ou des troubles respiratoires. Le chlorhydrate de pyridoxine est excrété dans le lait maternel. Aucun événement indésirable n'a été signalé chez des nourrissons probablement exposés au chlorhydrate de pyridoxine dans le lait maternel. Les nouveau-nés pouvant être plus sensibles aux effets des antihistaminiques et à l'irritabilité et à l'excitation paradoxales, un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Ce médicament n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre, soit de s'abstenir du traitement par ce médicament en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n'y a pas de données disponibles chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité préclinique ).
Interactions avec d'autres médicaments＋
Interactions connues ou théoriques avec les antihistaminiques de la classe des éthanolamines : Agents anticholinergiques (antidépresseurs tricycliques, IMAO, neuroleptiques) : peuvent augmenter la toxicité en raison de l'addition de leurs effets anticholinergiques. Sédatifs (barbituriques, benzodiazépines, antipsychotiques, analgésiques opioïdes) : peuvent renforcer l'action hypnotique. Médicaments antihypertenseurs ayant un effet sédatif sur le SNC (en particulier l'alpha- méthyldopa) car ils peuvent renforcer l'effet sédatif lorsqu'ils sont administrés avec des antihistaminiques. Alcool : une toxicité accrue, avec des capacités intellectuelles et psychomotrices altérées, a été rapportée dans certaines études. Le mécanisme n'a pas été établi. Oxybate de sodium comme association déconseillée avec la doxylamine en raison de son important effet dépresseur central. Médicaments ototoxiques : les antihistaminiques sédatifs de la classe des éthanolamines, comme la doxylamine, pourraient masquer les signes avant-coureurs des dommages causés par les médicaments ototoxiques tels que les aminosides antibactériens. Médicaments photosensibilisants : l'utilisation concomitante d'antihistaminiques avec d'autres médicaments photosensibilisants tels que l'amiodarone, la quinidine, l'imipramine, la doxépine, l'amitriptyline, la griséofulvine, la chlorphéniramine, le piroxicam, le furosémide, le captopril, entre autres, peut entraîner des effets photosensibilisants additifs. Étant donné que plusieurs agents antihistaminiques peuvent allonger l'intervalle QT, bien que cet effet n'ait pas été observé avec la doxylamine à dose thérapeutique, l'utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle doit être évitée (par exemple, antiarythmiques, certains antibiotiques, certains médicaments contre le paludisme, certains antihistaminiques certains médicaments antilipidémiques ou certains agents neuroleptiques). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P-450 doit être évitée (par exemple, les dérivés azolés ou les macrolides). L'utilisation concomitante de médicaments provoquant des troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie (par exemple certains diurétiques) doit être évitée. Les effets anticholinergiques de la doxylamine, un composant de ce médicament, pourraient conduire à des faux négatifs dans les tests d'hypersensibilité cutanée avec des extraits antigéniques. Il est recommandé d'interrompre le traitement plusieurs jours avant de commencer le test. Interactions connues ou théoriques avec la pyridoxine Réduire l'effet de la lévodopa bien qu'il ne se produise pas en cas de co-administration avec un inhibiteur de la dopa décarboxylase. Il a été décrit une réduction des taux plasmatiques de certains antiépileptiques tels que le phénobarbital et la phénytoïne. Certains médicaments comme l'hydroxyzine, l'isoniazide ou la pénicillamine peuvent interférer avec la pyridoxine et augmenter les besoins en vitamine B6. Alimentation Une étude sur l'effet des aliments a démontré que le délai d'action de XONVEA peut être retardé et qu'une réduction de l'absorption peut survenir lorsque les comprimés sont pris avec des aliments. Par conséquent, XONVEA doit être pris à jeun avec un verre d'eau (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Interférence avec le dépistage urinaire de la méthadone, des opiacés et du PCP Des faux positifs aux dépistages urinaires de drogues pour la méthadone, les opiacés et le PCP peuvent survenir lors de l'utilisation de hydrogénosuccinate de doxylamine / chlorhydrate de pyridoxine. Des tests de confirmation, tels que la spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse (GC-MS), doivent être utilisés pour confirmer l'identité de la substance en cas de résultat positif du dosage immunologique.
Posologie et mode d'administration＋
Posologie La dose initiale recommandée est de deux comprimés au coucher (Jour 1). Si cette dose contrôle efficacement les symptômes le lendemain, la patiente peut continuer à prendre deux comprimés au coucher. Cependant, si les symptômes persistent dans l'après-midi du Jour 2, la patiente doit continuer à la dose habituelle de deux comprimés au coucher (Jour 2) et le Jour 3, prendre trois comprimés (un comprimé le matin et deux comprimés au coucher). Si ces trois comprimés ne contrôlent pas efficacement les symptômes au Jour 3, la patiente peut prendre quatre comprimés à partir du Jour 4 (un comprimé le matin, un comprimé en milieu d'après-midi et deux comprimés au coucher). La dose quotidienne maximale recommandée est de quatre comprimés (un le matin, un en milieu d'après-midi et deux au coucher). XONVEA doit être administré quotidiennement et non au besoin. La nécessité de poursuivre XONVEA doit être réévalué à mesure que la grossesse progresse. Pour éviter un retour soudain des nausées et des vomissements de la grossesse, une diminution progressive de la dose de XONVEA est recommandée au moment de l'arrêt du traitement. Insuffisance hépatique Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Aucune donnée n'est disponible concernant les différences pharmacocinétiques de l'association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, mais il faut prendre en compte le fait que la doxylamine est métabolisée dans le foie, raison pour laquelle la dose doit être adaptée en fonction du degré d'insuffisance hépatique. Insuffisance rénale Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée n'est disponible concernant les différences pharmacocinétiques de l'association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Cependant, étant donné la possible accumulation de métabolite, la posologie doit être réduite selon le degré d'insuffisance rénale. Population pédiatrique L'utilisation de XONVEA n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans, en raison du manque de données cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ). Mode d'administration Voie orale. XONVEA doit être administré à jeun avec un verre d'eau (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ). Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés, fendus ou mâchés.
Durée et précautions particulières de conservation＋
Durée de conservation : 42 mois Précautions particulières de conservation : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Incompatibilités＋
Sans objet.
Surdosage＋
Ce médicament est une formulation à libération retardée ; par conséquent, les signes et symptômes peuvent ne pas apparaître immédiatement. Symptômes Les signes et symptômes de surdosage peuvent inclure l'agitation, la sécheresse de la bouche, la dilatation des pupilles, la somnolence, le vertige, la confusion mentale et la tachycardie. À des doses toxiques, la doxylamine présente des effets anticholinergiques, notamment des convulsions, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë, des arythmies, des torsades de pointe et la mort. Prise en charge En cas de surdosage, le traitement consiste en un lavage gastrique ou du charbon actif, une irrigation de l'intestin et un traitement symptomatique. La prise en charge doit être conforme aux directives de traitement établies. Population pédiatrique Des décès ont été rapportés par surdosage de doxylamine chez les enfants. Les cas de surdosage ont été caractérisés par un coma, des crises d'épilepsie et un arrêt cardiorespiratoire. Les enfants semblent présenter un risque élevé d'arrêt cardiorespiratoire. Une dose toxique pour les enfants de plus de 1,8 mg / kg a été rapportée. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après avoir ingéré 1 000 mg de hydrogénosuccinate de doxylamine. Cependant, il n'y a pas de corrélation entre la quantité de doxylamine ingérée, le taux plasmatique de doxylamine et la symptomatologie clinique.
Propriétés pharmacodynamiques＋
Classe pharmacothérapeutique : ANTIHISTAMINES À USAGE SYSTÉMIQUE, code ATC : R06AA59. Mécanisme d'action Ce médicament fournit l'action de deux composés indépendants. Le hydrogénosuccinate de doxylamine (un antihistaminique) et le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) fournissent une activité anti-nauséeuse et antiémétique. Le hydrogénosuccinate de doxylamine, une éthanolamine, antihistaminique de première génération, traverse la barrière hémato-encéphalique et exerce une action antiémétique en se liant sélectivement aux récepteurs H1 du cerveau. Le chlorhydrate de pyridoxine, une vitamine hydrosoluble, est converti en pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate. Bien que le pyridoxal 5'-phosphate soit le principal métabolite antiémétique actif, les autres métabolites contribuent également à l'activité biologique. Le mécanisme d'action de l'association de hydrogénosuccinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine pour traiter les nausées et vomissements de la grossesse n'a pas été établi. Efficacité et sécurité clinique L'innocuité et l'efficacité de ce médicament ont été comparées à un placebo dans une étude multicentrique en double aveugle, randomisée et menée auprès de 261 femmes adultes de 18 ans ou plus. L'âge gestationnel moyen au moment de l'inscription était de 9,3 semaines, de 7 à 14 semaines de gestation. Deux comprimés de ce médicament ont été administrés au coucher le Jour 1. Si les nausées et vomissements persistaient dans l'après-midi du Jour 2, la femme prenait sa dose habituelle de deux comprimés au coucher et, à partir du Jour 3, prenait un comprimé le matin et deux comprimés au coucher. Sur la base de l'évaluation des symptômes persistants lors de sa visite à la clinique le Jour 4 (± 1 jour), la femme pouvait être amenée à prendre un comprimé supplémentaire en milieu d'après-midi. Un maximum de quatre comprimés (un le matin, un en milieu d'après-midi et deux au coucher) pouvait être pris quotidiennement. Au cours de la période de traitement, 19% des patientes traitées par ce médicament sont restés à deux comprimés par jour, 21% trois comprimés par jour et 60% ont reçu quatre comprimés par jour. Le critère principal d'efficacité était le changement par rapport au départ au Jour 15 du score PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis). Le score PUQE intègre le nombre d'épisodes de vomissements quotidiens, le nombre de poussées quotidiennes et la durée des nausées quotidiennes en heures, pour un score global de symptômes évalué de 3 (aucun symptôme) à 15 (plus sévère). Au départ, le score PUQE moyen était de 9,0 dans le bras « médicament » et de 8,8 dans le bras « placebo ». Il y avait une diminution moyenne de 0,9 (intervalle de confiance à 95% 0,2 à 1,2 avec une valeur de p = 0,006) (amélioration des symptômes de nausées et de vomissements) par rapport à la valeur initiale du score PUQE au Jour 15 avec ce médicament par rapport au placebo (voir tableau 1). Tableau 1 - Changement par rapport aux valeurs initiales du critère d'évaluation principal, score PUQE (Pregnacy Unique-Quantification of Emesis) au Jour 15* Score PUQE** Hydrogénosuccinate de doxylamine + Hydrochlorate de pyridoxine Placebo Différence de traitement [95% Intervalle] Ligne de base Changement par rapport à la ligne de base au Jour 15 9.0 ± 2.1 -4.8 ± 2.7 8.8 ± 2.1 -3.9 ± 2.6 -0.9 [-1.2, -0.2] * Population en intention de traiter avec la dernière observation reportée ** Le score PUQE (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea) incluait le nombre d'épisodes de vomissements quotidiens, le nombre de nausées quotidiennes et la durée des nausées quotidiennes en heures, pour un score global des symptômes notés de 3 (aucun symptôme) à 15 (le plus grave). La ligne de base était définie comme le score PUQE obtenu lors de la visite d'inscription. Dans la littérature, l'innocuité et l'efficacité de XONVEA ont été démontrées dans des essais cliniques, des études de cohorte et des méta-analyses. La vaste expérience post-commercialisation et les nombreuses publications continuent de soutenir l'évaluation positive du rapport bénéfice / risque de ce médicament dans le traitement des nausées et vomissements chez la femme enceinte. Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec XONVEA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des nausées et vomissements de la grossesse (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Propriétés pharmacocinétiques＋
La pharmacocinétique de ce médicament a été caractérisée chez des femmes adultes en bonne santé qui n'étaient pas enceintes. Les résultats pharmacocinétiques de la doxylamine et de la pyridoxine, y compris ses métabolites de la vitamine B6, le pyridoxal, le pyridoxal 5'-phosphate, la pyridoxamine et la pyridoxamine 5'-phosphate, sont résumés dans les tableaux 2 à 5. Absorption Une étude en ouvert à dose unique (deux comprimés) et à doses multiples (quatre comprimés par jour) a été menée pour évaluer la sécurité et le profil pharmacocinétique de ce médicament administré à des femmes adultes en bonne santé non enceintes. Des doses uniques (deux comprimés au coucher) ont été administrées les Jours 1 et 2. Des doses multiples (un comprimé le matin, un comprimé l'après-midi et deux comprimés au coucher) ont été administrées les Jours 3 à 18. Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant et après l'administration aux Jours 2 et 18, ainsi qu'en pré-dose avant le coucher uniquement aux Jours 9, 10, 11, 16, 17 et 18. La doxylamine et la pyridoxine sont absorbées dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans le jéjunum. Les C max de la doxylamine et de la pyridoxine sont respectivement atteintes en 7,5 et 5,5 heures (voir tableau 2). Tableau 2 - Pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de XONVEA chez les femmes adultes en bonne santé non enceintes Dose unique Dose multiple ASC 0-inf C max T max ASC 0-inf C max T max (ng•h/mL) (ng/mL) (h) (ng•h/mL) (ng/mL) (h) Doxylamine 1280.9 ± 369.3 83.3 ± 20.6 7.2 ± 1.9 3721.5 ± 1318.5 168.6 ± 38.5 7.8 ± 1.6 Pyridoxine 43.4 ± 16.5 32.6 ± 15.0 5.7 ± 1.5 64.5 ± 36.4 46.1 ± 28.3 5.6 ± 1.3 Pyridoxal 211.6 ± 46.1 74.3 ± 21.8 6.5 ± 1.4 1587.2 ± 550.0 210.0 ± 54.4 6.8 ± 1.2 Pyridoxal 5'-Phosphate 1536.4 ± 721.5 30.0 ± 10.0 11.7 ± 5.3 6099.7 ± 1383.7 84.9 ± 16.9 6.3 ± 6.6 Pyridoxamine 4.1 ± 2.7 0.5 ± 0.7 5.9 ± 2.1 2.6 ± 0.8 0.5 ± 0.2 6.6 ± 1.4 Pyridoxamine 5'-phosphate 5.2 ± 3.8 0.7 ± 0.5 14.8 ± 6.6 94.5 ± 58.0 2.3 ± 1.7 12.4 ± 11.2 L'administration de doses multiples a entraîné une augmentation des concentrations de doxylamine ainsi qu'une augmentation de la C max et de l'ASC 0 de la doxylamine - dernière absorption. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par des doses multiples. L'indice d'accumulation moyen est supérieur à 1,0, ce qui suggère que la doxylamine s'accumule après l'administration de doses multiples (voir tableau 3). Bien qu'aucune accumulation n'ait été observée pour la pyridoxine, l'indice d'accumulation moyen pour chaque métabolite (pyridoxal, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate) est supérieur à 1,0 après administration de doses multiples. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par des doses multiples (voir le tableau 2). Tableau 3 - Pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine après l'administration d'une dose unique et de doses multiples de XONVEA à des femmes adultes en bonne santé non enceintes AUC 0-last (ng•h/mL) AUC 0-inf (ng•h/mL) C max (ng/mL) T max (h) T 1/2el (h) Doxylamine Moyenne±SD N=18 Unique 911.4 ± 205.6 1280.9 ± 369.3 83.3 ± 20.6 7.2 ± 1.9 10.1 ± 2.1 Multiple 3661.3 ± 1279.2 3721.5 ± 1318.5 168.6 ± 38.5 7.8 ± 1.6 11.9 ± 3.3 Pyridoxine Moyenne±SD N=18 Unique 39.3 ± 16.5 43.4 ± 16.5 32.6 ± 15.0 5.7 ± 1.5 0.5 ± 0.2 Multiple 59.3 ± 33.9 64.5 ± 36.4 46.1 ± 28.3 5.6 ± 1.3 0.5 ± 0.1 L'administration de nourriture retarde l'absorption de la doxylamine et de la pyridoxine. Ce retard est associé à une concentration maximale de doxylamine plus faible, mais le degré d'absorption n'est pas affecté (voir le tableau 4). L'effet des aliments sur la concentration maximale et le degré d'absorption du composant pyridoxine est plus complexe car les métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent également à l'activité biologique. Les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité de la pyridoxine et du pyridoxal en abaissant leur C max et leur ASC d'environ 50% par rapport aux conditions de jeûne. En revanche, la nourriture augmente légèrement la C max du pyridoxal 5'-phosphate et le degré d'absorption. Quant à la pyridoxamine et à la pyridoxamine 5-phosphate, la vitesse et le degré d'absorption semblent diminuer dans des conditions d'alimentation. Tableau 4 - Pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine après l'administration de XONVEA après un repas et à jeun chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes ASC 0-t (ng•h/mL) ASC 0-inf (ng•h/mL) C max (ng/mL) T max (h) T 1/2el (h) Doxylamine Moyenne±SD N=42 A jeun 1407.2 ± 336.9 1447.9 ± 332.2 94.9 ± 18.4 5.1 ± 3.4 12.6 ± 3.4 Après un repas 1488.0 ± 463.2 1579.0 ± 422.7 a 75.7 ± 16.6 14.9 ± 7.4 12.5 ± 2.9 a Pyridoxine Moyenne±SD N=42 A jeun 33.8 ± 13.7 39.5 ± 12.9 c 35.5 ± 21.4 2.5 ± 0.9 0.4 ± 0.2 c Après un repas 18.3 ± 14.5 24.2 ± 14.0 b 13.7 ± 10.8 9.3 ± 4.0 0.5 ± 0.2 b a N=37; b N=18; c N=31 Distribution La pyridoxine est fortement liée aux protéines, principalement à l'albumine. Son principal métabolite actif, le pyridoxal 5'-phosphate (PLP), représente au moins 60% des concentrations circulantes de vitamine B6. Biotransformation La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux métabolites, la N-desméthyl-doxylamine et la N, N-didésméthyldoxylamine. La pyridoxine est un pro-médicament principalement métabolisé dans le foie. Élimination Les principaux métabolites de la doxylamine, la N-desméthyl-doxylamine et la N, N-didésméthyldoxylamine, sont excrétés par le rein. La demi-vie d'élimination terminale de la doxylamine et de la pyridoxine est de 12,6 heures et 0,4 heure, respectivement (voir tableau 5). Tableau 5 - Demi-vie d'élimination terminale (T 1/2el ) pour XONVEA administré en une dose unique de deux comprimés à jeun chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes T 1/2el (h) Doxylamine 12.6 ± 3.4 Pyridoxine 0.4 ± 0.2 Pyridoxal 2.1 ± 2.2 Pyridoxal 5'-Phosphate 81.6 ± 42.2 Pyridoxamine 3.1 ± 2.5 Pyridoxamine 5'-Phosphate 66.5 ± 51.3 Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patientes insuffisants hépatiques. Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patientes insuffisants rénaux.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules＋
Ce médicament peut provoquer une somnolence et une vision floue, en particulier pendant les premiers jours de traitement. Par conséquent, les patientes doivent éviter de se livrer à des activités exigeant une grande vigilance, telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes.
Données de sécurité préclinique＋
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité , cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Toxicité pour la reproduction Dans une étude de toxicité pour la reproduction d'un produit pharmaceutique contenant des concentrations égales de hydrogénosuccinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine chez le rat, une toxicité maternelle n'a été observée qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique. La toxicité pour le développement (y compris la viabilité prénatale réduite et le poids corporel fœtal réduit par portée, l'ossification fœtale réduite dans les membres distaux antérieurs) ne s'est produite qu'en présence de toxicité maternelle (à des doses de 60 fois le maximum recommandé chez l'humain en mg/m 2 ). Aucun effet tératogène n'est signalé.
Précautions particulières d'élimination et de manipulation＋
Pas d'exigences particulières pour l'élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Conditions de prescription et de délivrance＋
Liste I.
Forme pharmaceutique＋
Comprimé gastro-résistant. Comprimé pelliculé blanc, rond, avec une image rose d'une femme enceinte sur une face.
Nature et contenu de l'emballage extérieur＋
Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) Boîte de 20 comprimés gastro-résistants.
Composition qualitative et quantitative＋
Hydrogénosuccinate de doxylamine........................................................................................... 10 mg Chlorhydrate de pyridoxine..................................................................................................... 10 mg Pour un comprimé gastro-résistant. Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,008 mg de colorant azoïque : laque aluminique de rouge Allura (E129). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients .
Liste des excipients＋
Noyau du comprimé Cellulose microcristalline, trisilicate de magnésium, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre Enrobage Hypromellose (E464), macrogol (400) (E1521), macrogol (8000) (E1521), copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), talc (E553b), silice colloïdale anhydre, hydrogénocarbonate de sodium (E500), laurilsulfate de sodium (E487), citrate de triéthyle, émulsion de siméticone, dioxyde de titane (E171), polysorbate 80 (E433). Pelliculage Cire de carnauba Encre d'impression Gomme laque (E904), laque aluminique de rouge allura AC (E129), propylène glycol (E1520), laque aluminique d'indigotine (E132), siméticone.
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