L'utilisation de donépézil chez des patients au stade sévère de la maladie d'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence ou d'autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l'âge) n'a pas été étudiée. Anesthésie Le donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lors d'anesthésies. Troubles cardio-vasculaires En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque (par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevée chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de la conduction supra-ventriculaire, telles qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire. Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examen de ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusales prolongées doit être envisagée. Des cas d'allongement de l'intervalle QTc et de torsade de pointes ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables ). La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou préexistants d'allongement de l'intervalle QTc, chez les patients traités par des médicaments modifiant l'intervalle QTc, ou chez les patients présentant une pathologie cardiaque préexistante pertinente (par exemple, insuffisance cardiaque non compensée, infarctus récent du myocarde, bradyarythmies) ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie). Une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire. Troubles gastro-intestinaux Les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme par exemple ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non- stéroidiens (AINS), doivent faire l'objet d'une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les études cliniques conduites avec le donépézil n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativement au placebo. Troubles génito-urinaires Bien que non observée lors des études conduites avec le donépézil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire. Troubles neurologiques Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induire des symptômes extra-pyramidaux. Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) Le SMN, un syndrome potentiellement mortel caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une dysautonomie, une altération de la conscience et une élévation du taux de la créatine phosphokinase sérique, a été très rarement rapporté avec le donépézil, en particulier chez les patients recevant également des antipsychotiques de manière concomitante. Peuvent s'ajouter des signes tels qu'une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, le traitement doit être arrêté. Troubles broncho-pulmonaires Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaire obstructive. L'administration concomitante de DONEPEZIL KRKA et d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, d'agonistes ou d'antagonistes du système cholinergique est à éviter. Insuffisance hépatique sévère Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère. Mortalité au cours des études menées dans la démence vasculaire Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez des patients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa) probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires et exclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer. Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, les taux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate donépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %) sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0 %) sous placebo. Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevé dans le groupe donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %) ; cette différence n'était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaît que la majorité des décès chez les patients recevant soit le donépézil soit le placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce qui était prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologies vasculaires préexistantes. Une analyse de tous les événements vasculaires graves ayant ou non entraîné un décès n'a pas montré de différence sur leur taux de survenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo. Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladie d'Alzheimer d'une part (n = 4146) et dans l'ensemble des démences, y compris les démences vasculaires d'autre part (n total = 6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupes donépézil. DONEPEZIL KRKA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Effets indésirables＋
Les effets indésirables les plus souvent observés sont : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie. Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définies ci-après : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, Classe de système d'organe Très fréquents Fréquents Peu fréquents Rares Très rares Fréquence indéterminée Infections et infestations Rhume Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Affections psychiatriques Hallucinations**Agitation**Agressivité**Rêves anormaux et cauchemars** Augmentation de la libido, hypersexualité Affections du système nerveux Syncope*.VertigesInsomnie Convulsions*. Symptômes extra-pyramidaux. Syndrome malin des neuroleptiques Pleurothotonus (syndrome de la tour de Pise) Affections cardiaques Bradycardie Bloc sino-auriculaireBloc auriculo-ventriculaire Tachycardie ventriculaire polymorphe incluant torsade de pointes ; allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Affections gastro-intestinales Diarrhée Nausée Vomissements. Troubles abdominaux Hémorragies gastro-intestinalesUlcère gastrique et duodénalHypersialorrhée Affections hépatobiliaires Atteinte hépatique incluant hépatites*** Affections de la peau et du tissu sous-cutané RashPrurit Affections musculo-squelettiques et systémiques Crampes musculaires Rhabdomyolyse**** Affections du rein et des voies urinaires Incontinence urinaire Troubles généraux et anomalies au site d'administration Céphalée FatigueDouleurs Investigations Légère augmentation des concentrations sériques en créatinine kinase musculaire Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Accidents, y compris chute * Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, la possibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). **Les cas rapportés d'hallucinations, de rêves anormaux, de cauchemars, d'agitation et d'agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement. ***En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt de donépézil doit être envisagé. **** Des cas de rhabdomyolyses ont été rapportés indépendamment du syndrome malin des neuroleptiques et en association temporelle étroite avec l'initiation du traitement par le donépézil ou une augmentation de la dose. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Recommandations patients＋
INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de : - Nausées, vomissements, perte de l'appétit, mauvais état général, fièvre, démangeaison, coloration jaune de la peau et des yeux, urines foncées. - Douleur ou inconfort (indigestion) entre le nombril et le sternum. - Selles noires ou de la présence de sang dans les selles. - Convulsions. - Fièvre avec rigidité musculaire, sueurs ou niveau de conscience diminué. - Douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire, surtout en cas de fièvre ou d'urines foncées associées. PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines en raison de la maladie d'Alzheimer et des effets du médicament (fatigue, vertiges, crampes musculaires). PRUDENCE en cas de consommation d'alcool pendant le traitement. PREVENIR l'anesthésiste de la prise de ce médicament en cas d'intervention chirurgicale programmée.
Interactions avec d'autres médicaments＋
Le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chez l'Homme. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n'est pas modifié par l'administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P450 (isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans le métabolisme du donépézil. Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence ceux -ci et les autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentrations moyennes en donépézil ont été augmentées de 30 % environ par le kétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrations de donépézil. En l'absence de données quant à l'amplitude de ces effets inducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont à utiliser avec précaution. Le chlorhydrate de donépézil peut modifier l'activité d'autres traitements anticholinergiques. Il peut également se produire une potentialisation de l'activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels que la succinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuro-musculaire ou d'agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur la conduction cardiaque. Des cas d'allongement de l'intervalle QTc et de torsade de pointes ont été rapportés pour le donépézil. La prudence est recommandée lorsque le donépézil est utilisé en association avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire. Exemples : · Antiarythmiques de classe IA (par exemple, la quinidine), · Antiarythmiques de classe III (par exemple, l'amiodarone, le sotalol), · Certains antidépresseurs (par exemple, le citalopram, l'escitalopram, l'amitriptyline), · D'autres antipsychotiques (par exemple, les dérivés de la phénothiazine, le sertindole, le pimozide, la ziprasidone), · Certains antibiotiques (par exemple, la clarithromycine, l'érythromycine, la lévofloxacine, la moxifloxacine).
Posologie et mode d'administration＋
Posologie Adultes - Sujets âgés Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en prise unique). La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques au traitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois de traitement à la dose de 5 mg/jour, la dose de DONEPEZIL KRKA pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées dans les études cliniques. Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque la preuve d'un effet thérapeutique n'est plus présente. La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible. A l'arrêt du traitement, il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le donépézil. Insuffisance rénale et hépatique Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie. En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'une possible augmentation de l'exposition au donépézil (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ), l'augmentation posologique devra être adaptée en fonction de la tolérance individuelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique L'utilisation de DONEPEZIL KRKA n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Mode d'administration DONEPEZIL KRKA doit être administré par voie orale, le soir, juste avant le coucher. En cas de troubles du sommeil, y compris des rêves anormaux, des cauchemars ou de l'insomnie (voir rubrique Effets indésirables ), la prise de DONEPEZIL KRKA le matin peut être envisagée.
Surdosage＋
Symptômes La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administration unique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée, respectivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologie maximale recommandée chez l'Homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants de stimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réduction de la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la température corporelle. Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu à des crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si les muscles respiratoires sont atteints. Traitement En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des anticholinergiques tertiaires tels l'atropine peuvent être utilisés comme antidote lors d'un surdosage par DONEPEZIL KRKA. L'administration intraveineuse de sulfate d'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lors d'administration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate. L'élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du donépézil et/ou de ses métabolites n'est pas documentée.
Propriétés pharmacodynamiques＋
Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DE LA DEMENCE- ANTI - CHOLINESTERASIQUE, Code ATC : N06DA02. Mécanisme d'action Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Il présente, in vitro , une activité inhibitrice sur l'acétylcholinestérase 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central. Efficacité clinique et sécurité Maladie d'Alzheimer Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclus dans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de 5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes des hématies) respectivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurées à l'état d'équilibre juste avant la prise suivante. Il a été montré que l'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézil est corrélée au changement sur l'ADAS-Cog, échelle sensible de mesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité que le donépézil modifie le cours de l'affection neuropathologique sous-jacente n'a pas été étudiée. En conséquence, le donépézil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie. L'efficacité du traitement par donépézil a été étudiée lors de 4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d'une durée de 6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an. Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique de traitement par le donépézil sur une combinaison de trois critères d'efficacité : ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive), l'impression clinique globale de changement évaluée par un clinicien et l'entourage (CIBIC - échelle de mesure de la fonction globale) et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesure des activités du patient liées à la vie en société, aux activités domestiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle). Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considérés comme répondeurs au traitement : Répondeurs : Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog, Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC, Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la vie quotidienne de la CDR. Pourcentage de répondeurs Population en "Intention de Traiter" n = 365 Population évaluable n = 352 Placebo 10 % 10 % Chlorhydrate de donépézil 5 mg 18 %* 18 %* Chlorhydrate de donépézil 10 mg 21 %* 22 %** *p **p Le donépézil conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage des patients considérés comme répondeurs au traitement.
Propriétés pharmacocinétiques＋
Absorption Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heures environ après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'aire sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie d'élimination terminale (t ½) est d'environ 70 heures et l'état d'équilibre est donc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniques quotidiennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ après l'instauration du traitement. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de donépézil et l'activité pharmacodynamique qui lui est associée présentent une faible variabilité au cours de la journée. L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate de donépézil. Distribution Le chlorhydrate de donépézil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite 6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du donépézil dans les différents tissus de l'organisme n'est pas complètement documentée. Cependant au cours d'une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ 28 % d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au 14 C, n'est pas retrouvé 240 heures après administration unique, ce qui suggère la persistance, au-delà de 10 jours, du donépézil et/ou de ses métabolites dans l'organisme. Biotransformation / Elimination Le chlorhydrate de donépézil est éliminé dans les urines à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites, issus de l'action du cytochrome P450, qui n'ont pas tous été identifiés. Après administration d'une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14 C, la radioactivité plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous forme de chlorhydrate de donépézil inchangé (30%), de 6-O-démethyl-donépézil (11%, seul métabolite ayant une activité similaire à celle du donépézil), de dérivé oxyde-N-cis-donépézil (9%), de dérivé 5-O-démethyl-donépézil (7%) et de forme glycuroconjuguée du 5-O-démethyl-donépézil (3%). Environ 57% de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines (17% sous forme inchangée) et 14,5% dans les fèces, ce qui suggère que la voie d'élimination principale se fonde sur la biotransformation et l'élimination urinaire. Il n'y a pas d'arguments en faveur d'un second cycle entérohépatique du chlorhydrate de donépézil et/ou de l'un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques de donépézil diminuent avec une demi-vie d'environ 70 heures. Autres populations spéciales Le sexe, la race et le tabagisme n'ont pas d'influence clinique significative sur les concentrations plasmatiques du donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n'a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgé, chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ou de démence vasculaire. Toutefois les taux plasmatiques moyens chez ces patients concordent étroitement à ceux observés chez le volontaire sain jeune. Insuffisance hépatique Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale (C max ) moyenne à l'état d'équilibre peuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration ).
