Name: Galantamine Arrow Lab Lp 16mg Gelule A Liberation Prolongee 28
SKU: 3400930237502
Price: 19.19 EUR
Availability: InStock

GALANTAMINE ARROW LAB LP est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients . · En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine

Types de démences GALANTAMINE ARROW LAB LP est indiqué dans le traitement des patients atteints des formes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Le bénéfice de la galantamine n'a pas été démontré chez les patients présentant d'autres types de démences ou d'autres types de troubles cognitifs. Dans deux études cliniques d'une durée de 2 ans réalisées chez des patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire ne remplissant pas les critères d'une maladie d'Alzheimer), la galantamine n'a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo : 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patients présentant une maladie d'Alzheimer n'est pas connue. Aucune augmentation de la mortalité n'a été observée dans le groupe de la galantamine lors d'une étude à long terme, randomisée, contrôlée versus placebo menée chez 2 045 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupe placebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine. Il y a eu 56/1 021 (5,5 %) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024 (3,2 %) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle de confiance à 95 % de 0,58 [0,37, 0,89] ; p = 0,011). Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer doit être établi selon les critères en vigueur par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Le traitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Réactions cutanées graves Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustulose exanthématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patients traités par galantamine (voir rubrique Effets indésirables ). Il est recommandé que les patients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanées graves, et que l'utilisation de GALANTAMINE ARROW LAB LP soit arrêtée dès l'apparition des premiers signes de rash cutané. Surveillance du poids Les patients présentant une maladie d'Alzheimer perdent du poids. Les traitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours du traitement, le poids du patient doit être surveillé. Situations nécessitant une prudence Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administrée avec précaution dans les cas suivants : Troubles cardiaques Du fait de leur mécanisme d'action, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque, incluant bradycardie et tous types de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique Effets indésirables ). Cet effet potentiel peut être particulièrement marqué chez les patients présentant un dysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaque supraventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et les bêtabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie). La prudence est nécessaire en cas d'administration de galantamine à des patients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : période immédiatement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenue récente, bloc de branche de second degré ou d'un degré supérieur, angor instable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupe III-IV. Des cas d'allongement de l'intervalle QTc ont été rapportés chez des patients utilisant des doses thérapeutiques de galantamine, et de torsades de pointes en lien avec des surdosages (voir rubrique Surdosage ). La galantamine doit donc être utilisée avec précaution chez les patients présentant des allongements de l'intervalle QTc, chez les patients traités avec des médicaments affectant l'intervalle QTc, ou chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes ou des déséquilibres électrolytiques. Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, une augmentation de l'incidence de certains évènements indésirables cardiovasculaires a été observée (voir rubrique Effets indésirables ). Troubles gastro-intestinaux Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentant un risque accru de survenue d'ulcère peptique, en cas par exemple d'antécédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal. Troubles du système nerveux Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voir rubrique Effets indésirables ). L'activité épileptiforme peut également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Une augmentation de l'activité cholinergique peut aggraver les symptômes liés aux troubles extrapyramidaux (voir rubrique Effets indésirables ). Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, des évènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemment observés (voir rubrique Effets indésirables ). Ceci doit être pris en compte lors de l'administration de galantamine à des patients présentant une pathologie cérébrovasculaire. Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d'asthme sévère ou de maladie broncho-pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple, pneumonie). Troubles rénaux et urinaires L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients présentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une intervention chirurgicale au niveau de la vessie. Intervention chirurgicale et médicale La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase. Liées aux excipients Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule à libération prolongée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de huit essais cliniques en double aveugle, contrôlés versus placebo (N=6 502), de cinq essais cliniques en ouverts (N=1 454), et des notifications spontanées. Les effets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées (21 %) et les vomissements (11 %). Ils sont survenus principalement pendant la période d'adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d'une semaine et la majorité des patients n'ont présenté qu'un épisode. La prescription d'antiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dans ces cas. Le profil de sécurité de la galantamine en gélule à libération prolongée observé au cours d'un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celui observé avec les comprimés. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, Classes de Systèmes d'Organes Effets IndésirablesFréquence Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Affections du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Déshydratation Affections psychiatriques Hallucinations ; Dépression Hallucinations visuelles ; Hallucinations auditives Affections du système nerveux Syncope ; Vertiges ; Tremblements ; Céphalées ; Somnolence ; Léthargie Paresthésies ; Dysgueusie ; Hypersomnie ; Crises convulsives* ;Trouble extrapyramidal Affections oculaires Vision trouble Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphènes Affections cardiaques Bradycardie Extrasystoles supraventriculaires ; Bloc auriculo-ventriculaire de 1 er degré ; Bradycardie sinusale ; Palpitations Bloc auriculo-ventriculaire complet Affections vasculaires Hypertension Hypotension ; Bouffée congestive Affections gastro-intestinales Vomissements ; Nausées Douleurs abdominales ; Epigastralgies ; Diarrhée ; Dyspepsie ; Inconfort abdominal Régurgitations Affections hépatobiliaires Hépatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Syndrome de Stevens Johnson ; Pustulose exanthématique aiguë généralisée ; Erythème polymorphe Affections musculo-squelettiques et systémiques Spasmes musculaires Faiblesse musculaire Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue ; Asthénie ; Malaise Investigations Perte de poids Augmentation des enzymes hépatiques Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Chute ; Déchirure * Les effets liés à la classe des médicaments anti-démentiels, inhibiteurs d'acétylcholinestérase, incluent les convulsions/crises convulsives (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .

SURVEILLANCE du traitement : Poids du patient.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de : - Eruption cutanée sévère avec des cloques et une desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux. - Eruption cutanée de couleur rouge couverte de petites bosses remplies de pus pouvant se propager sur tout le corps, parfois associée à de la fièvre. - Eruption cutanée parfois vésiculeuse (cloques) avec des lésions ayant l'apparence de petites cibles. - Troubles cardiaques incluant des changements du rythme cardiaque (lent ou irrégulier). - Palpitations (coeur qui bat très fort). - Convulsions. INFORMER le médecin en cas de intervention chirurgicale programée. Boire beaucoup pendant le traitement afin de rester hydraté. PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations de vertiges, somnolence).

Grossesse Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'exposition à la galantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique ). La prudence s'impose en cas de prescription chez la femme enceinte. Allaitement L'excrétion de la galantamine dans le lait maternel n'est pas documentée, il n'existe pas d'études cliniques chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter. Fertilité L'effet de la galantamine sur la fertilité humaine n'a pas été évalué.

Interactions pharmacodynamiques Du fait de son mécanisme d'action, la galantamine ne doit pas être administrée simultanément avec d'autres agents cholinomimétiques (tels que ambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine ou pilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque l'arrêt brusque d'un médicament anticholinergique tel que l'atropine s'avère nécessaire, il existe un risque potentiel d'exacerbation des effets de la galantamine. Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquence cardiaque (par exemple, la digoxine, les bêtabloquants, certains inhibiteurs des canaux calciques et l'amiodarone). La prudence est nécessaire avec les médicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doit être envisagé. La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase. Interactions pharmacocinétiques L'élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voies métaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d'interactions cliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d'interactions significatives peut avoir un retentissement clinique chez certains individus. L'administration avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de la galantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il est recommandé de prendre GALANTAMINE ARROW LAB LP avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique. Effets d'autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine Des études cliniques d'interaction ont montré une augmentation de la biodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors de co-administration avec le kétoconazole et l'érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours de l'instauration du traitement, en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l'incidence des effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de la posologie d'entretien de galantamine peut être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis 10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme de gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre. Effets de la galantamine sur le métabolisme d'autres médicaments Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas eu d'effet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynamiques puissent survenir (se reporter également aux interactions pharmacodynamiques). Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas eu d'effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine sous warfarine.

Posologie Adultes / Personnes âgées Avant instauration du traitement Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatement confirmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Posologie initiale La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines. Posologie d'entretien La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la galantamine. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu'il n'y a plus de preuve de l'effet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement. La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour et les patients doivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines. Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour sera envisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de la tolérance. Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse clinique à la posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d'intolérance à 24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra être envisagée. Arrêt du traitement Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple, en vue d'une intervention chirurgicale). Passage d'un traitement par galantamine en comprimé ou en solution buvable à un traitement par GALANTAMINE ARROW LAB LP, gélule à libération prolongée Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soit administrée aux patients. Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre la dernière prise de galantamine en comprimé ou solution buvable le soir et commencer GALANTAMINE ARROW LAB LP, gélule à libération prolongée, 1 prise par jour le lendemain matin. Insuffisance rénale Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min. L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant une clairance de la créatinine Contre-indications ). Insuffisance hépatique Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child‑Pugh de 7-9), sur la base d'un modèle pharmacocinétique, il est recommandé d'instaurer le traitement à la posologie d'une gélule à libération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin, et ce pendant au moins 1 semaine. Le traitement doit être ensuite poursuivi à la posologie de 8 mg une fois par jour pendant au moins 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mg par jour. En cas d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9), l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications ). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Traitements associés Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4, une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ). Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation appropriée de la galantamine dans la population pédiatrique. Mode d'administration GALANTAMINE ARROW LAB LP doit être administré par voie orale, une fois par jour, le matin, de préférence avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier, avec une boisson. Les gélules ne doivent pas être mâchées ou écrasées. Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables ).

Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Symptômes Il est prévisible que les signes et symptômes d'un surdosage massif en galantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d'autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro-musculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou la totalité des signes d'une crise cholinergique peuvent apparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation du QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ont été rapportés après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un des cas, 8 comprimés de 4 mg (32 mg) ont été ingérés. Deux autres cas d'ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant des antécédents d'hallucinations au cours des deux dernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité une hospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a, par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures. Traitement Comme pour tout surdosage, des mesures d'ordre général doivent être mises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l'atropine peuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponse clinique. Les stratégies de prises en charge d'un surdosage étant en continuelle évolution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendre connaissance des dernières recommandations en la matière.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments anti-démentiels, code ATC : N06DA04. Mécanisme d'action La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique, compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase. De plus, la galantamine potentialise l'action intrinsèque de l'acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique du récepteur. Par conséquent, une augmentation de l'activité du système cholinergique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut être obtenue chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer. Essais cliniques La galantamine a été développée à l'origine sous forme de comprimés à libération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques, contrôlés versus placebo, d'une durée de 5 à 6 mois, l'efficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont les posologies d'entretien recommandées. L'efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l'aide d'outils d'évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de la maladie et d'une échelle globale : échelle ADAS-Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures des activités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne), Inventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante). Définition composite du répondeur basée sur : une amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4) et score de DAD/ADL inchangé + amélioré. Voir le tableau ci-dessous . Traitements Amélioration par rapport au score initial d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog/11 et Score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4) Changement de la DAD ≥ 0 GAL-USA-1 et GAL-INT-1 (à 6 mois) Changement de ADCS/ADL Inventory ≥ 0 GAL-USA-10 (à 5 mois) N n (%) répondeurs Comparaison avec le placebo N n (%) répondeurs Comparaison avec le placebo Diff (IC 95%) Valeur de p† Diff (IC 95%) Valeur de p † Analyse en ITT# Placebo 422 21 (5,0) - - 273 18 (6,6) - - Galantamine 16 mg/jour - - - - 266 39 (14,7) 8,1 (3-13) 0,003 Galantamine 24 mg/jour 424 60 (14,2) 9,2 (5-13) 262 40 (15,3) 8,7 (3-14) 0,002 Analyse LOCF* Placebo 412 23 (5,6) - - 261 17 (6,5) - - Galantamine 16 mg/jour - - - - 253 36 (14,2) 7,7 (2-13) 0,005 Galantamine 24 mg/jour 399 58 (14,5) 8,9 (5-13) 253 40 (15,8) 9,3 (4-15) 0,001 # ITT: Intention To Treat (intention de traiter) † Test Cohen-Manzel-Haenszel (CMH) différence versus placebo * LOCF: Last Observation Carried Forward (dernière observation rapportée) L'efficacité de la galantamine en gélule à libération prolongée a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. La galantamine comprimé à libération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôle positif. L'efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-Cog/11 et CIBIC-plus comme co-critères primaires d'efficacité et les scores ADCS/DAL et NPI comme critères secondaires. La galantamine en gélule à libération prolongée (GAL-L.P.) a démontré une amélioration statistiquement significative sur le score ADAS-Cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur le score CIBIC-plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26. Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur une amélioration d'au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales sur l'échelle ADAS-Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (³ 0) et l'absence de détérioration du score CIBIC-plus (1-4). Voir le tableau ci-dessous. GAL-INT-10 Placebo Gal-LI † Gal-L.P.* Valeur de p (Gal-L.P.* vs. Placebo) (N = 245) (N = 225) (N = 238) Réponse composite : n (%) 20 (8,2) 43 (19,1) 38 (16,0) 0,008 † Comprimés à libération immédiate * Gélules à libération prolongée Démence vasculaire ou maladie d'Alzheimer avec affection cérébrovasculaire Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôlée versus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chez des patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébrovasculaires concomitantes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de la galantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer et d'une pathologie cérébrovasculaire concomitante (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Une analyse post-hoc de sous-groupe, montre qu'aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans le sous-groupe des patients atteints de démence vasculaire. Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez des patients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique du traitement par galantamine n'a été démontré.

La galantamine est un composé basique avec une constante d'ionisation (pKa = 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage (Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12). L'hydrosolubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centres chiraux. La forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatif in vivo. Absorption La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %. Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois par jour, pour ce qui concerne l'ASC 24h et la C min . La valeur de la C max est atteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des comprimés. La nourriture n'a pas d'effets significatifs sur l'ASC des gélules à libération prolongée. La C max est augmentée d'environ 12 % et le T max allongé d'environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après le repas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Distribution Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, 18 %. Biotransformation Jusqu'à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme de métabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O-desméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation du N-oxyde-galantamine. Les niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et métaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuroné représentent la presque totalité de la radioactivité. Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalantamine et O-desméthyl-norgalantamine) n'a été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapides après administration à dose unique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représente pas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentiel d'inhibition de la galantamine sur les principaux sous-types de CYP450 humains est très faible. Elimination Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 8-10 h chez le volontaire sain. Dans la population-cible, l'analyse pharmacocinétique de population fait apparaître une clairance orale d'environ 200 ml/min avec une variabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d'une dose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90-97 % de la radioactivité sont retrouvés dans l'urine et 2,2-6, 3 % dans les fèces. Après perfusion intraveineuse ou administration orale, 18-22 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20-25 % de la clairance plasmatique totale. Linéarité/non-linéarité La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE ARROW LAB LP est linéaire dans l'intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg une fois par jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes. Caractéristiques des patients atteints de la maladie d'Alzheimer Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine sont 30-40 % plus élevées chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les volontaires sains jeunes. Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez la femme la clairance est 20 % plus basse que chez l'homme. Il n'a pas été observé d'effet majeur per se de l'âge ou de la race sur la clairance de la galantamine. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d'environ 25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n'est observée dans la population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influence cliniquement significative dans l'ensemble de la population. Populations particulières Insuffisance rénale Chez l'insuffisant rénal, l'élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patients présentant une maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥ 9 ml/min. En conséquence, il n'est pas attendu d'augmentation des événements indésirables et une adaptation posologique n'est pas nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Insuffisance hépatique Dans l'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5-6), la pharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain. L'ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d'environ 30 % (voir rubrique Posologie et mode d'administration ) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7-9). Relations pharmacocinétique/Pharmacodynamique Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d'efficacité (modifications sur l'ADAS-Cog11 et CIBIC-plus au Mois 6) n'a été observée dans les études de phase III portant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour. Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présenté une syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients à la même dose. Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à des concentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ).

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, en particulier pendant les premières semaines suivant l'instauration du traitement.

Les données non-cliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentiel carcinogène. Les études de reproduction ont montré un léger retard de développement des rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez les femelles gravides.

Pas d'exigences particulières.

Liste I. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

Gélule à libération prolongée. Gélule opaque, rose, de taille « 1 », avec l'inscription « A » sur la tête et « 16 » sur le corps, contenant 2 comprimés ronds, biconvexes.

28 gélules à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PE/PVdC-Aluminium).

Galantamine.......................................................................................................................... 16 mg Sous forme de bromhydrate de galantamine. Pour une gélule à libération prolongée. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients .

Comprimé Cellulose microcristalline, talc, hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule Gélatine, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

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Galantamine Arrow Lab Lp 16mg Gelule A Liberation Prolongee 28

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