Indications thérapeutiques＋
La trimétazidine est indiquée en association dans le traitement symptomatique des patients adultes atteints d'angine de poitrine (angor) stable insuffisamment contrôlés, ou présentant une intolérance aux traitements antiangineux de première intention.
Contre-indications＋
· Hypersensibilité à la trimétazidine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients . · Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome des jambes sans repos et autres anomalies motrices reliées. · Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi＋
Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'est pas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou de l'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant les premiers jours d'hospitalisation. En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation). La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrement recherchés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patients doivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés. La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens, un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale, doit conduire à l'arrêt définitif de la trimétazidine. L'incidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversibles à l'arrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les 4 mois suivant l'arrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniens persistent plus de 4 mois après l'arrêt du traitement, il faut demander l'avis d'un neurologue. Effets indésirables cutanés graves (EICGs) Des effets indésirables cutanés graves (EICGs), y compris une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) , pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le traitement par trimétazidine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter ces réactions cutanées. Si des signes et des symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la trimétazidine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant). Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou une hypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitement antihypertenseur (voir rubrique Effets indésirables ). La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patients pour lesquels une augmentation de l'exposition est attendue : · Insuffisance rénale modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques ), · Sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement ). Sportifs : Ce médicament contient une substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Effets indésirables＋
Concernant les effets indésirables associés à l'utilisation de la trimétazidine, voir également la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi . Le tableau ci-dessous inclut les réactions indésirables issues des notifications spontanées et de la littérature scientifique. Très fréquent (=1/10) ; fréquent (=1/100, Système - organe - classe Fréquence Effets indésirables Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses, céphalées Paresthésie Peu fréquent Indéterminée Symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), instabilité posturale, syndrome des jambes sans repos, autres anomalies motrices reliées, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement Troubles du sommeil (insomnie, somnolence) Affections de l'oreille et du labyrinthe Indéterminée Vertige Affections cardiaques Rare Palpitations, extrasystoles, tachycardie Affections vasculaires Rare Hypotension artérielle, hypotension orthostatique pouvant être associée à un malaise, un vertige ou une chute, en particulier chez les patients recevant un traitement antihypertenseur, flushing Affections gastro-intestinales Fréquent Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée et vomissement Indéterminée Constipation Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent Rash, prurit, urticaire Indéterminée Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ), angioedème Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Asthénie Affections hématologiques et du système lymphatique Indéterminée Agranulocytose Thrombocytopénie Purpura thrombocytopénique Affections hépato-biliaires Indéterminée Hépatite Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Recommandations médecins＋
SURVEILLANCE : - Symptômes parkinsoniens.
Recommandations patients＋
CONTACTER LE MEDECIN en cas de : - Survenue d'une crise d'angor. - Tremblement, raideur de la posture, mouvements lents, démarche déséquilibrée avec une tendance à trainer les pieds. PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertige, somnolence). SPORTIFS : substance dopante.
Fertilité, grossesse et allaitement＋
Grossesse Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la trimétazidine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique ). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de VASTAREL pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si la trimétazidine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourissons ne peut être exclu. VASTAREL ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité Les études de reprotoxicité n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique ).
Interactions avec d'autres médicaments＋
Aucune interaction médicamenteuse n'a été identifiée.
Posologie et mode d'administration＋
Posologie Voie orale Un comprimé de trimétazidine 35 mg deux fois par jour, c'est-à-dire une fois le matin et une fois le soir, au moment des repas. Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et la trimétazidine doit être arrêtée en l'absence de réponse. Populations particulières Insuffisants rénaux La posologie recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 - 60 ml/min]) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques ), est d'un comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner. Sujets âgés Une augmentation de l'exposition à la trimétazidine, due à une insuffisance rénale liée à l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ), peut avoir lieu chez les sujets âgés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 - 60 ml/min]), la posologie recommandée est d'un comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner. Chez les sujets âgés, l'adaptation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de la trimétazidine chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Durée et précautions particulières de conservation＋
Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : Pas de précautions particulières de conservation.
Incompatibilités＋
Sans objet.
Surdosage＋
Les informations disponibles en cas de surdosage avec la trimétazidine sont limitées. Le traitement doit être symptomatique.
Propriétés pharmacodynamiques＋
AUTRE MEDICAMENT EN CARDIOLOGIE A VISEE ANTI-ANGINEUSE, code ATC : C01EB15 (C : système cardio-vasculaire) Mécanisme d'action La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux intracellulaire de l'A.T.P. Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire. La trimétazidine inhibe la ß -oxydation des acides gras en bloquant la 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l'oxydation du glucose. L'énergie ainsi générée dans la cellule ischemiée par oxydation du glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à la ß -oxydation. La potentialisation de l'oxydation du glucose optimise le processus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d'un métabolisme énergétique adéquat pendant l'ischémie. Effets pharmacodynamiques Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agit comme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les taux intracellulaires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sont obtenus en l'absence d'effets hémodynamiques concomitants. Efficacité et sécurité clinique Les études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité de la trimétazidine dans le traitement de patients atteints d'un angor chronique, en monothérapie ou en association à d'autres traitements antiangineux chez des patients insuffisamment contrôlés. Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, la trimétazidine (60 mg/jour) en association au metoprolol 100 mg par jour (50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significative les paramètres d'épreuves d'effort et les symptômes cliniques versus placebo : durée totale de l'exercice + 20,1s, p=0,023, travail total +0,54 METs, p=0,001, délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST de 1mm +33,4s, p=0.003, délai d'apparition de l'angor +33,9s, p Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d'aténolol (une fois par jour), l'ajout d'un comprimé à libération modifiée (2 fois par jour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entrainé un allongement significatif (+34,4s, p=0,03) versus placebo, du délai d'apparition d'un sous-décalage de 1 mm du segment ST à l'épreuve d'effort, dans un sous-groupe de patients (n=173), 12 heures après la prise. Une différence significative a également été mise en évidence sur le délai d'apparition de l'angor (p=0,049). Il n'y a pas de différence significative entre les groupes, sur les critères secondaires d'évaluation (durée totale de l'exercice, travail total et critères d'évaluation cliniques). Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduite pendant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg d'aténolol par jour, deux dosages de trimétazidine (70 mg/j et 140mg/j) ont été évalués versus placebo. La trimétazidine n'a pas démontré de bénéfice dans la population totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur les critères d'évaluation ergométriques (durée totale de l'effort, délai d'apparition d'un sous décalage ST de 1 mm et délai d'apparition de l'angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré de façon significative la durée totale de l'effort (+23,8s versus +13,1s placebo, p=0,001) et le délai d'apparition de l'angor (+43,6s versus +32,5s placebo ; p=0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n=1574) défini dans une analyse post-hoc .
Propriétés pharmacocinétiques＋
· Par voie orale, la concentration maximale s'observe en moyenne 5 heures après la prise du comprimé. Sur 24 heures, la concentration plasmatique se maintient à des concentrations supérieures ou égales à 75 % de la concentration maximale pendant 11 heures. · L'état d'équilibre est atteint au plus tard à la 60ème heure. · Les caractéristiques pharmacocinétiques du VASTAREL ne sont pas influencées par la prise du repas. · Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg ; la fixation protéique de la trimétazidine est faible : sa valeur mesurée in vitro est de 16%. · L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voie urinaire essentiellement sous forme de produit inchangé. La demi-vie d'élimination de VASTAREL est en moyenne de 7 heures chez le volontaire sain jeune, de 12 heures chez le sujet âgé de plus de 65 ans. La clairance totale de la trimétazidine est la résultante d'une clairance rénale majoritaire directement corrélée à la clairance de la créatinine et, à moindre titre, d'une clairance hépatique qui diminue avec l'âge. Populations particulières Sujets âgés Une étude clinique spécifique, menée dans une population âgée, à la posologie de 2 comprimés par jour en 2 prises, analysée par une approche de cinétique de population, a montré une augmentation de l'exposition plasmatique. L'exposition à la trimétazidine peut être augmentée chez les patients âgés en raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge. Une étude de pharmacocinétique réalisée spécifiquement chez des participants âgés de 75 à 84 ans ou très âgés (=85 ans) a montré que l'exposition à la trimétazidine en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60ml/min) était respectivement augmentée d'un facteur 1.0 et 1.3 en comparaison aux participants plus jeunes (30-65 ans) présentant une insuffisance rénale modérée. Insuffisance rénale L'exposition à la trimétazidine est en moyenne multipliée par 1.7 chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min) et par 3.1 chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30ml/min) en comparaison aux volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Aucun problème de sécurité n'a été observé dans cette population par rapport à la population générale. Population pédiatrique Les paramètres pharmacocinétiques de la trimétazidine n'ont pas été évalués dans la population pédiatrique (
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules＋
La trimétazidine n'a pas montré d'effets hémodynamiques dans les études cliniques, cependant des cas de vertiges et de somnolence ont été observés après commercialisation (voir rubrique Effets indésirables ), pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Données de sécurité préclinique＋
Les études de toxicité chronique réalisées chez les chiens et chez les rats par voie orale ont montré un bon profil de sécurité. Le potentiel génotoxique a été évalué dans les études in vitro incluant l'évaluation du potentiel mutagène et clastogène et dans une étude in vivo. Tous les tests se sont révélés négatifs. Les études de reprotoxicité réalisées chez la souris, le lapin et le rat n'ont pas montré d'embryotoxicité ni de tératogénicité. Chez le rat, la fertilité n'a pas été altérée et aucun effet sur le développement postnatal n'a été observé.
Précautions particulières d'élimination et de manipulation＋
Pas d'exigences particulières.
Conditions de prescription et de délivrance＋
Liste I Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint.
Forme pharmaceutique＋
Comprimé pelliculé à libération modifiée.
Nature et contenu de l'emballage extérieur＋
10, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 100 ou 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Composition qualitative et quantitative＋
Dichlorhydrate de trimétazidine.......................................................................................... 35,00 mg Pour un comprimé pelliculé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients .
Liste des excipients＋
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, hypromellose, povidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : dioxyde de titane (E 171), glycérol, hypromellose, macrogol 6000, oxyde de fer rouge (E172), stéarate de magnésium.
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