Name: Ebixa 5mg/pression Solution Buvable 50ml
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Ebixa 5mg/pression Solution Buvable 50ml | NexumPharma

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Au cours des essais cliniques dans la démence légère à sévère ayant inclus 1784 patients traités par Ebixa et 1595 patients sous placebo, la fréquence globale des évènements indésirables pour Ebixa ne différait pas de celle du placebo ; les évènements indésirables étaient en général d'intensité légère à modérée. Les évènements indésirables les plus fréquents avec une incidence supérieure dans le groupe Ebixa par rapport au groupe placebo ont été : sensations vertigineuses (6,3% vs 5,6%, respectivement), céphalée (5,2% vs 3,9%), constipation (4,6% vs 2,6%), somnolence (3,4% vs 2,2%) et hypertension(4,1% vs 2,8%). Liste sous forme de tableau des effets indésirables Les effets indésirables dans le tableau ci-dessous ont été recueillis au cours des essais cliniques avec Ebixa et depuis sa commercialisation. Les effets indésirables sont classés par classes systèmes organes en appliquant les conventions suivantes : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100, ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, CLASSE DE SYSTEMES D'ORGANES FREQUENCE EFFETS INDESIRABLES Infections et infestations Peu fréquent Infections fongiques Affections du système immunitaire Fréquent Hypersensibilité au médicament Affections psychiatriques Fréquent Somnolence Peu fréquent Confusion Peu fréquent Hallucinations 1 Fréquence indéterminée Réactions psychotiques 2 Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses Fréquent Troubles de l'équilibre Peu fréquent Troubles de la marche Très rare Convulsions Affections cardiaques Peu fréquent Insuffisance cardiaque Affections vasculaires Fréquent Hypertension Peu fréquent Thrombose veineuse / thromboembolisme Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Dyspnée Affections gastro-intestinales Fréquent Constipation Peu fréquent Vomissements Fréquence indéterminée Pancréatite 2 Affections hépatobiliaires Fréquent Elévation des tests de fonction hépatique Fréquence indéterminée Hépatite Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Céphalée Peu fréquent Fatigue ¹ Les hallucinations ont été observées principalement chez les patients au stade sévère de la maladie d'Alzheimer. ² Cas isolés rapportés au cours du suivi de pharmacovigilance. La maladie d'Alzheimer a été associée à des cas de dépression, d'idées suicidaires et de suicide. Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces réactions ont été rapportées chez des patients traités par Ebixa. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .

Interactions avec d'autres médicaments

Étant donné les effets pharmacologiques et le mode d'action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles : · Le mode d'action suggère que les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être augmentés par un traitement associé avec des antagonistes NMDA tels que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L'association de mémantine aux agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier leurs effets et un ajustement posologique de ces produits peut s'avérer nécessaire. · L'association de mémantine et d'amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. C'est peut-être également le cas de la kétamine et du dextrométhorphane (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). Il existe un cas publié concernant aussi un risque possible d'interaction lié à l'association mémantine et phénytoïne. · D'autres substances actives telles que la cimétidine, la ranitidine, le procaïnamide, la quinidine, la quinine et la nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l'amantadine pourraient également interagir avec la mémantine entraînant une possible augmentation des taux plasmatiques. · Il existe un risque de réduction des taux plasmatiques d'hydrochlorothiazide (HCT) lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant. · Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, des cas isolés d'augmentation de l'INR (Rapport Normalisé International) ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante avec la warfarine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait été établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l'INR est recommandée chez les patients traités de façon concomitante avec des anticoagulants oraux. Dans des études de pharmacocinétique (PK) à dose unique chez des sujets sains jeunes, aucune interaction significative entre substances actives n'a été observée entre la mémantine et l'association glibenclamide/metformine ou le donépézil. Dans une étude clinique chez des sujets sains jeunes, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n'a été observé. In vitro la mémantine n'a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavine monooxygénase, l'époxyde hydrolase ou la sulfatation.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la maladie d'Alzheimer au stade démentiel. Posologie Le traitement ne doit commencer qu'avec l'assurance de la disponibilité d'un auxiliaire de soins qui surveillera régulièrement la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur. La tolérance et la posologie de la mémantine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la mémantine et sa tolérance doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la mémantine. L'arrêt du traitement par la mémantine doit être envisagé lorsqu'il devient évident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement. Adultes Progression posologique La dose maximale est de 20 mg une fois par jour. Pour réduire le risque d'effets indésirables, cette dose est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines, en procédant comme suit : Semaine 1 (jours 1-7) Le patient doit prendre 0,5 ml de solution (soit 5 mg) équivalent à une pression par jour, pendant 7 jours. Semaine 2 (jours 8-14) Le patient doit prendre 1 ml de solution (soit 10 mg) équivalent à deux pressions par jour, pendant 7 jours. Semaine 3 (jours 15-21) Le patient doit prendre 1,5 ml de solution (soit 15 mg) équivalent à trois pressions par jour, pendant 7 jours. À partir de la semaine 4 Le patient doit prendre 2 ml de solution (soit 20 mg) équivalent à quatre pressions une fois par jour. Dose d'entretien La dose d'entretien recommandée est de 20 mg par jour. Personnes âgées Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (2 ml de solution, équivalent à quatre pressions), comme décrit ci-dessus. Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), aucune adaptation posologique n'est requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg (1 ml de solution, équivalent à deux pressions). Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la dose pourra être augmentée jusqu'à 20 mg par jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 5 et 29 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg (1 ml de solution, équivalent à deux pressions). Insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Aucune donnée concernant l'utilisation de la mémantine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. L'administration d'Ebixa n'est pas recommandée chez ce type de patients. Enfants et adolescents Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Ebixa doit être pris par voie orale une fois par jour, à la même heure chaque jour. La solution peut être prise pendant ou en dehors des repas. La solution ne doit pas être versée ou pompée directement dans la bouche à partir du flacon ou de la pompe mais elle doit être dosée dans une cuillère ou dans un verre d'eau en utilisant la pompe. Pour des instructions détaillées sur la préparation et la manipulation du produit, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation .

Surdosage

Les données concernant le surdosage au cours des essais cliniques et du suivi de pharmacovigilance après commercialisation sont limitées. Symptômes Des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes fatigue, faiblesse et / ou diarrhée, soit à l'absence de symptômes. Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, sensation ébrieuse, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et / ou des troubles gastro- intestinaux (vomissement et diarrhée). Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d'une diplopie et d'une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes. Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu'hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, état proconvulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance. Traitement En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d'intoxication ou de surdosage n'est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer la substance active tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d'un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins. En cas de signes et de symptômes d'hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques. Autres médicaments anti-démence, code ATC : N06DX01. Il apparaît de plus en plus clairement que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l'expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative. La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d'affinité modérée. Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal. Etudes cliniques Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients atteints de maladie d'Alzheimer au stade modéré à sévère (score total du Mini Mental test [MMSE] de 3 à 14 au début de l'étude) a inclus un total de 252 patients ambulatoires. L'étude a montré le bénéfice du traitement par la mémantine par rapport au placebo à 6 mois (analyse des cas observés pour la Clinician's Interview Based Impression of Change [ CIBIC-plus] : p=0,025 ; l' Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living [ADCS-ADLsev] : p=0,003 ; la Severe Impairment Battery [SIB] : p=0,002). Une étude pivot en monothérapie dans le traitement de la maladie d'Alzheimer au stade léger à modéré (score total MMSE de 10 à 22 au début de l'étude) a inclus un total de 403 patients. Les patients traités par la mémantine ont présenté, de façon statistiquement significative, un effet supérieur à celui observé chez les patients sous placebo sur les critères primaires : Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) et CIBIC-plus (p=0,004) à la semaine 24 (LOCF - dernière observation reportée). Dans une autre étude de monothérapie dans la maladie d'Alzheimer au stade léger à modéré, un total de 470 patients (score total MMSE de 11 à 23 au début de l'étude) ont été randomisés. L'analyse primaire définie de façon prospective n'a pas permis de conclure à une différence statistiquement significative sur le critère primaire d'efficacité à la semaine 24. Une méta-analyse des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer au stade modéré à sévère (score total MMSE

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption La mémantine présente une biodisponibilité absolue d'environ 100 %. Le T max se situe entre 3 et 8 heures. Rien n'indique que la prise de nourriture influe sur l'absorption de mémantine. Distribution Des doses quotidiennes de 20 mg aboutissent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l'état d'équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0,5 à 1 µmol) avec d'importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, on a calculé un rapport moyen de 0,52 entre le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum. Le volume de distribution se situe autour de 10 l/kg. Environ 45 % de la mémantine est liée aux protéines plasmatiques. Métabolisme Chez l'homme, environ 80 % de la dose est présente sous forme inchangée. Les principaux métabolites chez l'homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy- mémantine, et le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d'activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n'a été détecté in vitro. Dans une étude avec administration par voie orale de 14 C-mémantine, 84 % de la dose en moyenne a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99 % par excrétion rénale. Élimination La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec une t ½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cl tot ) s'élève à 170 ml/min/1,73 m 2 et une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire. La clairance rénale fait également intervenir une réabsorption tubulaire probablement par l'intermédiaire des protéines assurant le transport des cations. Le taux d'élimination rénale de la mémantine dans des urines alcalines peut être réduit d'un facteur de 7 à 9 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ). L'alcalinisation de l'urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, par exemple du passage d'un régime carné à un régime végétarien, ou de l'ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants. Linéarité Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de dose allant de 10 à 40 mg. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie Avec une dose de mémantine de 20 mg par jour, les taux dans le LCR correspondent à la valeur k i (k i = constante d'inhibition) de la mémantine, soit 0,5 µmol dans le cortex frontal humain.

Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières. Avant la première utilisation, la pompe doseuse doit être vissée sur le flacon. Pour enlever le bouchon à vis du flacon, celui-ci doit être tourné dans le sens inverse des aiguilles d'une montre et dévissé complètement (figure 1). Mise en place de la pompe doseuse sur le flacon : La pompe doseuse doit être retirée de son emballage plastique (figure 2) et insérée dans la partie haute du flacon, en glissant avec précaution le tube en plastique creux dans le flacon. Ensuite maintenir la pompe doseuse avec l'encolure du flacon et visser la pompe dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit fermement fixée (figure 3). Pour son emploi, la pompe doseuse est vissée une fois seulement en début d'utilisation et ne doit jamais être dévissée. Utilisation de la pompe doseuse pour administration : La tête de la pompe doseuse a deux positions et est facile à tourner soit dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (position déverrouillée) soit dans le sens des aiguilles d'une montre (position verrouillée). En position verrouillée, la tête de la pompe doseuse ne peut être actionnée vers le bas. La solution ne peut être délivrée qu'en position déverrouillée. Pour ce faire, tourner la tête de la pompe doseuse dans le sens de la flèche approximativement d'un huitième de tour, jusqu'à sentir une résistance (figure 4). La pompe doseuse est ainsi prête à l'emploi. Préparation de la pompe doseuse : Quand elle est actionnée pour la première fois, la pompe doseuse ne délivre pas la quantité correcte de solution buvable. De ce fait, la pompe doit être préparée (amorcée) en actionnant complètement la tête de la pompe doseuse vers le bas cinq fois de suite (figure 5). La solution ainsi délivrée doit être jetée. A la prochaine pression de la tête de la pompe doseuse vers le bas et de façon complète (équivalant à une activation de la pompe), la dose adéquate est dispensée (1 pression est équivalente à 0,5 ml de solution buvable et contient 5 mg de chlorhydrate de mémantine, la substance active, figure 6). Utilisation correcte de la pompe doseuse : Placer le flacon sur une surface plane et horizontale, par exemple sur une table, et ne l'utiliser qu'en position verticale. Tenir un verre contenant un peu d'eau ou une cuillère sous le bec verseur et presser la tête de la pompe doseuse d'un mouvement ferme, délicat et continu (pas trop lentement) vers le bas jusqu'à la butée (figure 7, figure 8). La tête de la pompe doseuse peut alors être relâchée et la pompe est prête pour la pression suivante. La pompe doseuse ne peut être utilisée qu'avec la solution de chlorhydrate de mémantine contenue dans le flacon fourni et pas avec d'autres substances ou d'autres flacons. Si la pompe ne fonctionne pas comme décrit au cours de son utilisation ni en suivant les instructions, le patient doit consulter son médecin traitant ou un pharmacien. La pompe doseuse doit être verrouillée après utilisation.