Propriétés pharmacodynamiques＋
Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03 . La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie d'Alzheimer. La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE. Etudes cliniques dans la maladie d'Alzheimer L'efficacité des dispositifs transdermiques de rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif. Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité a été établie à l'aide d'échelles d'évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l'hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d'évaluation. Tableau 2 Population ITT - LOCF Dispositifs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h Gélules de rivastigmine 12 mg/jour Placebo N = 251 N = 256 N = 282 ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281) Moyenne à l'état initial ± ET 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9 Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET - 0,6 ± 6,4 - 0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8 Valeur p versus placebo 0,005* 1 0,003* 1 ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278) Score moyen ± ET 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26 Valeur p versus placebo 0,010* 2 0,009* 2 ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281) Moyenne à l'état initial ± ET 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ±16,0 Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET - 0,1 ± 9,1 - 0,5 ± 9,5 - 2,3 ± 9,4 Valeur p versus placebo 0,013* 1 0,039* 1 * p = 0,05 versus placebo ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées) 1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l'ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l'ADCS-ADL indique une amélioration. 2 Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l'étude de 24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative était définie à priori comme une amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog et pas d'aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL. Tableau 3 Patients présentant une réponse cliniquement significative (%) Population ITT-LOCF Dispositifs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h N = 251 Gélules de rivastigmine 12 mg/jour N = 256 Placebo N = 282 Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL 17,4 19,0 10,5 Valeur p versus placebo 0,037* 0,004* *p versus placebo Comme l'a indiqué la modélisation compartimentale, l'exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour. Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif Les patients inclus dans l'étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l'inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L'étude avait pour objectif de comparer l'efficacité du dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à 9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvert pendant 24-48 semaines tandis qu'ils étaient à la dose d'entretien quotidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l'investigateur et le déclin cognitif a été défini comme une diminution du score MMSE > 2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution > 3 points par rapport au score de base. L'efficacité a été établie en utilisant les échelles d'évaluation d'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d'ADCS-IADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d'un budget, la préparation d'un repas, faire les courses, la capacité à s'orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance. Les résultats de l'étude 48 semaines pour ces deux échelles d'évaluation sont résumés dans le Tableau 4. Tableau 4 Population/Visite Rivastigmine 15 cm 2 N=265 Rivastigmine 10 cm 2 N=271 Rivastigmine 15 cm 2 Rivastigmine 10 cm 2 n Moyenne n Moyenne DLSM IC (95 %) p (valeur) ADAS-Cog LOCF Valeur initiale 264 34,4 268 34,9 Semaine 48 Double aveugle Résultat 264 38,5 268 39,7 Variation 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227 ADCS-IADL LOCF Valeur initiale 265 27,5 271 25,8 Semaine 48 Résultat 265 23,1 271 19,6 Variation 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002* IC - intervalle de confiance. DLSM - difference in least square means (différence entre les moindres carrés). LOCF - Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée) Résultats d'ADAS-cog : Une différence négative de la DLSM indique une plus grande amélioration avec rivastigmine 15 cm 2 qu'avec rivastigmine 10 cm 2 . Résultats d'ADCS-IADL : Une différence positive de la DLSM indique une plus grande amélioration avec rivastigmine 15 cm 2 qu'avec rivastigmine 10 cm 2 . N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernière évaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluation ultérieure (pour la dernière observation reportée). La DLSM, l'IC (95 %) et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale d'ADAS-cog. * p Source : Etude D2340-Tableau 11-6 et Tableau 11-7 L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d'Alzheimer (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
